Em 1750, Portugal e Espanha celebraram o Tratado de Madrid, que estabelecia os limites coloniais ibéricos no sul do Brasil. Por esse acordo, Portugal abria mão da colônia de Sacramento, no Uruguai, e a Espanha da dos Sete Povos das Missões, além de extensas faixas do atual Rio Grande do Sul. Porém, para que os portugueses tomassem posse dessa região seria necessário que os índios missioneiros e os jesuítas a abandonassem e fossem para a margem direita do rio Uruguai, e que os dois países procedessem à demarcação das terras em questão. Portugal então organizou o exército demarcador com 1.633 homens das tropas do Rio de Janeiro, Minas Gerais, São Paulo e Rio Grande do Sul, e entregou o seu comando ao general Gomes Freire de Andrada, também nomeado Comissário de Portugal na Demarcação do Tratado no Sul.
Para substituir os índios em Sete Povos - e promover o desenvolvimento e defesa da povoação, estava prevista a imigração de sessenta casais açorianos, mas como o prazo para a mudança dos índios era muito curto, estes, liderados pelos jesuítas, resistiram à evacuação e provocaram a eclosão de um confronto que ficou conhecido como Guerra Guaranítica. Durante sua duração, os soldados portugueses realizaram três campanhas: a primeira em abril de 1752; a segunda em março de 1754; e a terceira em dezembro de 1755.
Na primeira, o exército colonial português marchou pelo litoral e encontrou-se com o da Espanha em 1º de setembro de 1752, na localidade de Castilhos Grande, colocando ali o primeiro marco divisório. Em seguida a tropa seguiu para Santa Tecla, atual Bagé, onde os índios missioneiros, tendo à frente Sepé Tiaraju (na ilustração abaixo), impediram os trabalhos demarcatórios, fazendo com que Gomes Freire e seus homens se dirigissem para Sacramento e Montevidéu. Na segunda investida, o general decidiu evacuar Sete Povos pela força das armas, mas no final de 1754, após sofrer uma série de contratempos, achou por bem celebrar um armistício com os índios, deixando instalado, porém, o forte Jesus-Maria-José do Rio Pardo, que se tornou célebre pela resistência que ofereceu aos inimigos quando estes tentaram assaltá-lo.
Na terceira campanha o exército demarcador partiu do Rio Grande em direção a Sete Povos, mas os índios usaram contra eles uma tática de guerrilhas que incluía a queima de pastagens, a matança dos cavalos cansados, e o trucidamento de patrulhas e homens isolados que ousavam se afastar do grosso da tropa. Em fevereiro de 1756 o chefe Sepé Tiaraju foi morto em combate, e dias depois as forças indígenas foram dizimadas pelas cavalarias portuguesa e espanhola. Em maio do mesmo ano travou-se em São Miguel o último combate, e o exército demarcador, penetrando em Sete Povos, lá permaneceu durante dez meses, seguindo depois para Rio Pardo, onde ficou por 18 meses, e finalmente retornando ao Rio, após sete anos de permanência no Rio Grande do Sul .
As reduções missionárias demarcavam primeiramente a Igreja e a praça central, levantando-se, a partir destas, as demais construções. Os índios guaranis que ali se abrigavam trabalhavam na agricultura e pecuária, aprendendo também os ofícios de marcenaria, pintura e escultura. Sepé Tiarajú nasceu em uma delas, a de São Luiz Gonzaga, e sendo órfão de pai e mãe, foi adotado por um padre jesuíta e transferido para a redução de São Miguel Arcanjo, no Rio Grande do Sul, cujas ruínas dão hoje o testemunho silencioso sobre o que pretendiam os jesuítas quando implantaram diversas reduções iguais a ela, durante os séculos XVII e XVII. O índio Sepé Tiarajú, ou São Sepé (na ilustraçãp), aos olhos do povo, foi o mais ilustre chefe guerreiro guarani, e morreu nos campos de Caiboaté, às margens da Sanga da Bica em 7 de fevereiro de 1756, juntamente com 2500 outros guerreiros, nas mãos dos soldados que compunham os exércitos espanhóis e portugueses.
Tombadas em 1983 pela UNESCO como Patrimônio Histórico daHumanidade, as ruínas de São Miguel Arcanjo são visitadas por turistas do mundo inteiro. Elas integram o Circuito Internacional das Missões Jesuíticas, criado em 1994 e lançado pela UNESCO em 1997, em Havana, como o quarto Roteiro Turístico em nível mundial.